Gabapentinoid dependence syndrome: new challenges for ukrainian medicine

Abstract

Introduction. The abuse of gabapentinoids, which has become widespread in our country since the start of the full-scale war, has been studied in foreign scientific medical literature for the past 15 years, and drugs classified as gabapentinoids have been among the most widely prescribed drugs worldwide in the past ten years. In Ukraine, the number of mental disorders, in particular stress-related disorders, with a predominance of anxiety-depressive symptoms, has increased significantly during the full-scale war with the Russian Federation, and at the same time, the risk of abuse of these drugs and the development of a syndrome of dependence on them has increased. This problem requires careful study and is extremely relevant, taking into account the peculiarities of the dynamics of the structure of mental morbidity in our war-torn country.

Aim. To explore the current state of scientific knowledge regarding the epidemiology, pathogenesis, and clinical characteristics of gabapentinoid abuse and dependence syndrome, with subsequent assessment of the current state of knowledge on this issue and identification of future directions for scientific research.

Materials and methods. The study material is data from publications reporting of research results by the epidemiology, pathogenesis, and clinical features of gabapentinoid abuse and dependence syndrome have been presented in peer-reviewed scientific publications over the past twenty years.

Results. Pregabalin was introduced to the global market in 2004 as a medication recommended for the treatment of neuropathic pain, epilepsy, and anxiety disorders. However, as early as 2008, concerns were raised in the scientific literature regarding the abuse potential of pregabalin, particularly among individuals with a history of substance dependence syndrome. The exact mechanism underlying gabapentinoid abuse remains unclear. However, it is known that gabapentinoids bind with high affinity to the α2-δ1 subunit of voltage-gated calcium channels (VGCCs), with lower affinity to the α2-δ2 subunit, and no affinity to the α2-δ3 subunit. The α2-δ1 subunit is considered the primary pharmacological target of gabapentinoids, and its high affinity contributes to both their therapeutic effects and potential for misuse. According to recent scientific publications analyzing this issue in Europe, the European Medicines Agency (EMA) recorded 11,940 adverse drug reactions (ADRs) related to off-label use, misuse, or dependence on gabapentinoids between 2004 and 2015. The first case of pregabalin dependence was reported in 2010 in the American Journal of Psychiatry. Over the past 15 years, research into gabapentinoid abuse and dependence syndrome has continued; however, the number of peer-reviewed publications remains limited. Most reported cases of pregabalin misuse involve individuals with a history of psychoactive substance use. Similarly, epidemiological studies have confirmed evidence of abuse. Researchers emphasize that male gender and a history of polydrug use may represent risk factors for the development of addictive behaviors associated with pregabalin.

Conclusions. Current studies on the epidemiology, clinical features, and effective treatment approaches for gabapentinoid misuse and dependence are limited and lack systematic organization. Existing research highlights the high risk associated with prescribing gabapentinoids to individuals—primarily males—who abuse psychoactive substances, have a history of substance use disorders, or are currently diagnosed with such conditions. Given the characteristics of war veterans with post-traumatic stress disorder—particularly those who have sustained severe injuries, such as amputations—the issue of non-medical gabapentinoid use is of particular concern for Ukrainian medicine and warrants further in-depth investigation.

Вступ

Зловживання габапентиноїдами, яке після початку повномасштабної війни набуло в нашій країні великого поширення, вивчається в закордонній науковій медичній літературі протягом останніх 15 років, а препарати, які віднесені до габапентиноїдів, тобто прегабалін і габапентин, в останні десять років були одними з найбільш поширених ліків, що відпускаються за рецептом у всьому світі [1-3]. На теперішній час з’явився третій габапентиноїд - мірогабалін, який схвалений для лікування нейропатичного болю та постгерпетичної невралгії поки тільки в Японії [4].

В Україні кількість психічних розладів, зокрема стрес-асоційовиних, з перевагою тривожно-депресивної симптоматики, за часи повномаштабної війни з РФ значно зросла [5-7]. З метою корекції вказаної симптоматики крім селективних інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну (СІЗЗС) та неселективні інгібітори зворотного захоплення моноамінів (НІЗЗМ) широко використовуються і препарати групи габапентоиноїдів.

Сучасні дослідження свідчать про те, що хоча використання галапентиноїдів є ефективним як у дебюті тривожних розладів, так і у запобіганні їх рецидивам і має порівнянну ефективність з альтернативними препаратами, включаючи певні бензодіазепіни та СІЗЗС і НІЗЗМ, може призвести до зловживання і навіть синдрому залежності від габапентоиноїдів [8-10]. Ця проблема потребує ретельного вивчення і є вкрай актуальною з урахуванням особливостей динаміки структури психічної захворюваності у нашій охопленій війною країні.

Мета дослідження

Метою нашого дослідження було дослідження сучасного пласту наукових знань з епідеміології, патогенезу, клінічних особливостей зловживання габапентиноїдами та синдрому залежності від них з подальшою оцінкою стану знань з приводу цієї проблеми та подальших напрямків наукової роботи.

Матеріал дослідження

Матеріалом дослідження є дані публікацій результатів досліджень епідеміології, патогенезу, клінічних особливостей зловживання габапентиноїдами та синдрому залежності від них, викладені в рецензованих наукових виданнях останніх двадцяти років.

Результати дослідження та їх обговорення

Прегабалін з’явився на світовому ринку у 2004 р. як препарат, рекомендований для лікування нейропатичного болю, епілепсії та тривожних розладів. Але вже у 2008 р. в науковій літературі висловлювалось занепокоєння щодо зловживання прегабаліном, особливо пацієнтами, які мали в анамнезі синдром залежності від психоактивних речовин [12-14].

Декілька досліджень показують, що габапентиноїди все частіше використовуються не для лікування нейропатичного болю, а в схемах терапії тих захворювань, відносно яких немає достатньої доказової бази, при чому використання їх з цією метою останніми роками навіть перевищує кількість призначень для боротьби з нейропатичним болем [1]. Останнім часом габапентиноїди використовуються навіть в переопераційний період, хоча дані щодо доцільності цього на теперішній час носять вкрай суперечливий характер [1].

Механізм, який лежить в основі зловживання габапентиноїдами, до теперішнього часу ще повністю не вивчений, але відомо, що габапентиноїди з високою спорідненістю можуть зв’язуватися з субодиницею альфа 2-дельта 1 (α2-δ1) потенціалозалежних кальцієвих каналів (VGCCs) і з низькою спорідненістю - з субодиницею α2-δ2, але взагалі не мають спорідненості з субодиницями α2-δ3. Існує припущення, що ця відсутність спорідненості з α2-δ3 призводить до блокування надходження Ca⁺ через потенціалозалежні канали [2, 15], тобто субодиниці α2-δ1 є головною мішенню габапентиноїдів, маючи до них сильну спорідненість, що призводить як терапевтичної дії, так і має великий потенціал зловживання зазначеними препаратами.

Слід зазначити, що дослідження показали, що більшість препаратів-модуляторів ГАМК, мають досить великий потенціал для зловживання (алкоголь, бензодіазепіни) [15, 18].

Крім того, останні десять років існує гіпотеза, що дофамінергічна система може брати участь в механізмі зловживання габапентиноїдами, оскільки ці препарати викликають ейфорію та симптоми відміни після припинення прийому [19]. Дофамін, зокрема, є нейромедіатором, який діє через мезокортиколімбічну систему дофаміну, сприяючи підкріпленню поведінки, і його вплив на виникнення потягу до зловживання психоактивними речовинами тісно пов’язана з формуванням синдрому залежності [15, 19, 20]. Так дослідження на тваринах підтвердили підсилюваний ефектгабапентоїдів на психотропну дію таких наркотичних речовин, таких як N-метіл-α-метілфенілетіламін, егнонілбензоат, диацетілморфін [21].

Дофамін взагалі є основою винагороди за прийом ліків, а кожна наркотична речовина, потенційно небезпечна розвитком синдрому залежності, збільшує рівень дофаміну шляхом прямого чи непрямого впливу на дофамінергійні нейрони у вентральній тігментальній ділянці (VTA) з подальшим вивільненням дофаміну у прилеглому ядрі мозку (NAc) [38]. При цьому повторний вплив наркотичних препаратів викликає стан сенсибілізації, що зрештою сприяє розвитку залежності [22, 23]. Цікаво, що блокування активності рецепторів дофаміну запобігає механізмам підкріплення та поведінкової сенсибілізації, пов’язаних з повторним прийомом більшості наркотиків, включаючи N-метіл-α-метілфенілетіламін, егнонілбензоат, диацетілморфін [15, 24-26]. Особливу роль роль у посередництві винагороди та її перетворенні в дію при цьому відіграють високоафінні дофамінові рецептори D1, а не D2, які, в свою чергу, беруть участь у опосередкуванні рухових функції [27-31].

Як повідомляють шведські автори у публікації 2020 р., їх дослідження, проведене на лабораторних мишах з використанням моделі умовного переваги місця, підтвердило, що блокування активності рецептора D1 є спорідненим з використанням габапентиноїдів, не входячи в протиреччя з результатами подібних досліджень авторів [18, 32-34].

Крім всього зазначеного, дофамінергійні нейрони VTA також проектуються в мигдалеподібне тіло та гіпокамп, які опосередковують емоційні та пам’ятні асоціації, і в регіони префронтальної кори (PFC), які опосередковують атрибуцію помітності та саморегуляцію.

Хоча габапентиноїди, зокрема прегабалін і габапентин, є в першу чергу протисудомними засобами, останні роки вони все частіше використовуються для лікування невропатичного болю, тривожних та інших психічних розладів. Водночас зростає кількість повідомлень про потенціал зловживання та розвитку залежності.

Перший випадок залежності від прегабаліну був описаний у 2010 році Grosshans M., Mutschler J., BonnMiller M., Hermann D. & Kiefer F. в Аmerican Journal of Psychiatry [36]. Це був 47-річний чоловік, який звернувся для госпіталізації до відділення медицини залежностей. На момент госпіталізації він вживав 7500 мг прегабаліну на день, а також алкоголь та канабіс через нерегулярні проміжки часу. Намагаючись позбавитись від вживаання прегабаліну, у нього розвинулися вегетативні симптоми абстиненції, включаючи гіпергідроз, неспокій, артеріальну гіпертензію, тремор та компульсивний потяг до прегабаліну. Стан пацієнта відповідав усім семи критеріям залежності за DSM-IV. Пацієнт повідомляв про зловживання алкоголем та канабісом в анамнезі, а також про героїнову залежність, але він утримувався від героїну з моменту звільнення з в'язниці 7 років тому. Два роки тому друг, який страждав від нейропатичного болю, порадив йому використовувати прегабалін, який у високих дозах викликав «дуже приємні відчуття».

Після госпіталізації пацієнта симптоми відміни контролювалися лише бензодіазепінами. Крім того, у перший день йому був призначений прегабалін у високих дозах, щоб досягти значного клінічного покращення. Протягом 12 днів рівень препарату в плазмі крові пацієнта знизився з 29 мг/л до 9,8 мг/л. Він неодноразово скаржився на сильну тягу до прегабаліну, за його вимогою був передчасно виписаний з стаціонару, після чого одразу ж стався рецидив вдома (прийняв 20 капсул препарату – 6000 мг.). Подальші спроби мотивувати його до детоксикації в амбулаторному відділенні лікування залежностей не увінчалися успіхом, і пацієнт продовжував вживати до 6000 мг. на день.

Згідно з сучасними науковими публікаціями, які аналізують стан цієї проблеми в Європі, згідно з даними Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) відносно небажаних реакцій лікарських засобів (ADR), у 2004-2015 роках було зафіксовано 11940 випадків побічних реакцій внаслідок нецільовим призначенням габапентоидоїдів, зловживанням ними чи синдромом залежності від цих препаратів [11]: 7639 випадків, пов’язаних з прегабаліном та 4301 – з габапентином. І це тільки офіційно підтверджені дані 10-річної давнини.

Останні 15 років дослідження зловживання габапентиноїдами та синдрому залежності від них тривали, але кількість публікацій в наукових медичних виданнях залишається вкрай невеликою.

В своєму систематичному огляді 106 досліджень Bonnet & Scherbaum (2017) свідчать, що поведінкова залежність виникає в незначної кількості пацієнтів, тоді як фізіологічна залежність (толерантність, абстиненція) є досить поширеною серед споживачів габапентиноїдів [37]. При цьому в публікації стверджується, що прегабалін має більший потенціал виникнення поведінкової залежності (включаючи перехід від вживання за медичним призначенням до самостійного застосування), ніж габапентин. Основна група ризику розвитку залежності від габапентиноїдів складається з пацієнтів з іншими розладами, пов'язаними із вживанням психоактивних речовин, які на момент обстеження або в минулому вживають психоактивні речовини. Це були переважно опіоїди та комбінованих наркотичних речовин. Внаслідок цього автори радять уникати призначення габапентиноїдів цим групам пацієнтів.

В публікації Schjerning O et al. (2016) зазначено, що прегабалін використовується в Данії в рекреаційних цілях і привертає увагу наркозалежних внаслідок своїх ейфорічних та дисоціативних ефектів в дозах, які перевищують терапевтичні чи при альтернативних шляхах вживання (парентеральний та інтроназальний) [38]. Систематичний пошук літератури, здійснений авторами, виявив наявність досліджень щодо 17 доклінічних, 19 клінічних та 13 епідеміологічних публікацій стосовно потенціалу зловживання прегабаліном. Доклінічні дослідження показали, що прегабалін має модулюючий вплив на системи ГАМК та глутамату, що становить ризик для потенційного зловживання. Крім того, клінічні дослідження повідомляли про ейфорію як частий побічний ефект у пацієнтів, які отримували прегабалін. Більшість повідомлень про випадки зловживання прегабаліном стосувалися пацієнтів з зловживанням психоактивними речовинами, і, аналогічно, епідеміологічні дослідження виявили докази зловживання, особливо серед тих, хто зловживає опіатами. Саме так, як і Bonnet & Scherbaum, автори роблять висновок, що наявна література свідчить про важливий клінічний потенціал зловживання прегабаліном, а лікарі, які призначають препарат, повинні звертати увагу на ознаки зловживання, особливо у пацієнтів з зловживанням психоактивними речовинами в анамнезі.

MaximilianGahr et al. (2016) проаналізували бази даних Німецького федерального інституту лікарських засобів та медичних виробів (BfArM) щодо повідомлень про зловживання прегабаліном або залежність від нього та проаналізували ці випадки на основі кількох параметрів [39]. Авторами було виявлено 55 повідомлень про зловживання прегабаліну в Німеччині або про залежність від нього, при цьому середній вік становив 36 років, а 64% повідомлень стосувалися чоловіків. Перші звіти були подані до BfArM у 2008 році, і їх частота постійно зростає. Середня добова доза прегабаліну у зазначеної групи пацієнтів становила 1424 мг., а поточна чи попередня політоксикоманія була присутня у 42% випадків. Психіатричні діагнози, відмінні від розладів, пов'язаних з вживанням психоактивними речовинами, були зареєстровані у 13 випадках (24%), а приблизно у третини пацієнтів повідомлялося про синдром відміни після припинення прийому прегабаліну. Автори підкреслюють, що чоловіча стать та політоксикоманія в анамнезі можуть бути можливими факторами ризику розвитку адиктивної поведінки, пов'язаної з зловживанням прегабаліну.

Так само в своїх публікаціяї (2011, 2014) Schifano F et al. [15, 40] припускають, що прегабалін слід обережно призначати пацієнтам з можливим попереднім анамнезом зловживання психоактивними речовинами.

Співробітники психіатричної клініки (Мендрісіо, Швейцарія) Suardi NE et al. (2020) доповіли на 24-му Європейському конгресі з психіатрії результати свого дослідження клінічних доказів потенційного зловживання та неправильного використання прегабаліну [41]. Десять стаціонарних пацієнтів із неправильним використанням прегабаліну були обстежені за допомогою стандартизованих шкал SCID-P, Anamnestic Folio, HAM-A та DAST. У всіх пацієнтів був отриманий позитивний результат скринінгу сечі на кокаїн, алкоголь та/або героїн при госпіталізації. Мав місце значно високий рівень загальної тривожності за шкалою HAM-A Tot (р<0,001), і особливо за пунктом 7 (р<0,001). Зловживання прегабаліном цими пацієнтами відбувалося інтронозальним шляхом, а переважаючими симптомами були ейфорія, психомоторна активація та седація.

Висновки

Таким чином, дослідження епідеміології, клінічних особливостей та ефективних методів лікування синдрому залежності та зловживання габапентиноїдами на теперішній час мають поодинокий та несистематичний характер. В наявних дослідженнях неодноразово підкреслюється великий ризик призначення габапентиноїдів пацієнтам, які зловживають психоактивними речовинами (включаючи алкоголь та каннабіс), мають синдром залежності від психоактивних речовин чи мають ці розлади в особистому анамнезі. Проблема немедичного використання габапентиноїдів, з урахуванням особливостей обтяженого психотравмуючими факторами і вживанням психоактивних речовин контингенту ветеранів війни з посттравматичним стресовим розладом, особливо важкопоранених (в першу чергу осіб з ампутаціями кінцівок) є вкрай актуальною для вітчизняної медицини і потребує подальшого ретельного дослідження.